La l-arginine est l’un des acides aminés les plus métaboliquement polyvalents. En plus de son rôle dans la synthèse de l’oxyde nitrique, la l-arginine sert de précurseur pour la synthèse des polyamines, de la proline, du glutamate, de la créatine, de l’agmatine et de l’urée. Plusieurs études sur des humains et des animaux d’expérimentation ont indiqué que l’apport de l-arginine exogène a de multiples effets pharmacologiques bénéfiques lorsqu’il est pris à des doses supérieures à la consommation alimentaire normale. De tels effets incluent:
La L-arginine est un acide aminé naturel basique. Sa présence dans la protéine mammalienne a été découverte par Hedin en 1895.
Fig. 1. qui utilisent ou produisent directement de l’arginine, de l’ornithine ou de la citrulline sont identifiées, et tous les réactifs et produits ne sont pas indiqués. L’inhibition d’enzymes spécifiques est indiquée par des lignes pointillées et le tiret dans un cercle. Les résidus d’acides aminés dans les protéines sont identifiés par des parenthèses.Légende des abréviations: ADC, arginine decarboxylase; AGAT, arginine: glycine amidinotransférase; ARG, arginase; ASL, argininosuccinate lyase; ASS, argininosuccinate synthétase; DDAH, diméthylarginine diméthylaminohydrolase; Me2, diméthyle; OAT, ornithine aminotransférase; ODC, ornithine décarboxylase; OTC, ornithine transcarbamylase; P5C, l-Dl-pyrroline-5-carboxylate; PRMT, protéine-arginine méthyltransféraseIl est à noter que les processus décrits dans la Fig. 1 ne se produisent pas tous dans chaque cellule; au contraire, ils sont exprimés différemment selon le type cellulaire, l’âge et le stade de développement, le régime alimentaire et l’état de santé ou de maladie. En fait, la figure 1 est quelque peu trompeuse en ce qu’elle résume le métabolisme de l’arginine au niveau du corps entier; il ne représente pas le métabolisme de l’arginine dans un type de cellule particulier, ni les enzymes exprimées dans différentes conditions, les enzymes régulées, la présence de divers systèmes de transport inter et intracellulaires ou la répartition des substrats dans les différentes voies.
l-Arginine et le tractus gastro-intestinal
On a montré à plusieurs reprises que des donneurs de NO protègent la muqueuse gastrique contre les dommages induits par divers agents. De plus, des rapports provenant de différents laboratoires ont démontré l’importance du NO endogène dans la protection de la muqueuse gastrique.
Deux études du laboratoire de Pique ont montré que le NO joue un rôle vasodilatateur dans la microcirculation gastrique lors de la sécrétion d’acide. D’autres études ont accrédité le rôle du NO en tant que modulateur endogène de l’adhésion des leucocytes. À l’appui, Calatayud et al. ont montré que la nitroglycérine transdermique protégée contre l’ulcération gastrique indométhacine induite par le maintien du flux sanguin de la muqueuse et la réduction du roulement et de l’adhérence des cellules leucocytaires-endothéliales. En outre, Wallace a déclaré que la réduction du flux sanguin gastrique est le principal facteur prédisposant à l’induction de la gastropathie des médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS). Outre le rôle du NO dans le maintien du flux sanguin, le NO peut protéger contre les dommages causés par les AINS en favorisant la synthèse des prostaglandines. Une interaction mutuelle a été observée entre les enzymes NOS et la cyclooxygénase (COX). Il a été démontré que les donneurs de NO amélioraient l’activité de la COX, tandis que les inhibiteurs de la NOS bloquaient la production de prostaglandine E2 (PGE2).
Dans une étude de notre laboratoire, nous avons démontré le rôle du NO dans la protection contre l’ulcération gastrique induite par l’indométhacine. Injection intrapéritonéale (i.p.) de 1-arginine (300 mg / kg) 30 minutes avant l’administration par voie intraperitoneale. l’injection de 30 mg / kg d’indométhacine à des rats protégeait presque complètement les rats contre l’ulcération gastrique induite par l’indométhacine par un mécanisme indépendant de la modulation de la sécrétion acide, de la teneur en mucine ou de la pepsine, mais par le maintien du NO muqueux. D’autre part, le prétraitement des rats avec les inhibiteurs de la NOS l-NAME (50 mg / kg), un inhibiteur non sélectif de l’oxyde nitrique synthase / inductible de l’oxyde nitrique synthase (cNOS / iNOS), ou l’inhibiteur sélectif de l’iNOS aminoguanidine (AMG) (50 mg / kg) aggrave l’indice d’ulcère (la somme de la longueur (mm) de toutes les lésions dans la région fundique) Fig. 3). En appui à l’effet anti-ulcérogène de la l-arginine, des rapports de Lazaratos et al. et Jimenez et al. ont indiqué le rôle protecteur de la l-arginine contre l’action ulcérogène de l’endothéline-1 et de l’ibuprofène, respectivement
Fig. 3. ZIndice d’ulcère (mm) de rats traités par la normale, l’indométhacine, la l-NAME, l’aminoguanidine et la l-arginine. Les résultats sont des moyennes ± SEM de 6-10 animaux. ** Significativement différent de l’indométacine à p <0:01.
Les rapports n’ont pas limité le rôle du NO à la protection gastrique, mais ont également discuté de l’accélération de la cicatrisation de l’ulcère. Konturek et al. ont montré que le trinitrate de glycéryle est capable de guérir les ulcères et que la suppression de la synthèse de NO a entraîné une altération de la cicatrisation des ulcères. Il est possible que le NO accélère directement la réparation de l’ulcère en favorisant la croissance des muscles lisses, comme le suggèrent Hogaboam et al.
Dans une étude récente (sous presse), nous avons testé l’effet de la modulation de NO sur la cicatrisation de l’ulcère peptique en utilisant le précurseur de NO; la l-arginine, un inhibiteur compétitif de NOS, de l-NAME et du donneur de NO; nitroglycérine (NTG). Les rats ont reçu une dose orale unique d’indométacine (30 mg / kg), puis ont été traités par la l-arginine, la NTG ou la l-NAME, une fois par jour pendant 7 jours, 4 heures après l’injection d’indométhacine. Un examen de lésion macroscopique et une évaluation histologique ont été effectués. La teneur en NO gastrique, PGE2 et mucine ont été détectées. De plus, des marqueurs de stress oxydatif comprenant le glutathion (GSH) et les peroxydes lipidiques ont été mesurés. La l-arginine et la NTG accélèrent la cicatrisation des ulcères induits par l’indométhacine, comme en témoignent les examens macroscopiques et histologiques, pour rétablir les taux normaux de NO et de GSH et atténuer significativement l’augmentation de la PGE2 et des peroxydes lipidiques induits par l’indométhacine. D’autre part, l-NAME a été trouvé pour exacerber les dommages de la muqueuse.
Tableau 3. Examen brut de l’effet du traitement par la l-arginine, la NTG ou la l-NAME sur l’ulcère gastrique induit par l’indométhacine chez le rat.
| % OF CASES (TOTAL = 21 CASES) | |||
|---|---|---|---|
| FONCTIONNALITÉ | AMÉLIORATION REMARQUABLE | AMÉLIORATION LÉGÈRE |
PAS DE CHANGEMENT |
| Capacité à se concentrer | 55 | 35 | 10 |
| Récupération de la mémoire | 55 | 35 | 10 |
| Retard dans l’épuisement mental | 75 | 15 | 10 |
| Réduction de la sévérité de l’anxiété et du stress | 60 | 20 | 20 |
| Réduction de la sévérité de l’anxiété et du stress | 60 | 20 | 20 |
| Réduction de la nervosité | 72 | 21 | 7 |
| Profondeur de sommeil | 80 | 10 | 10 |
| Humeur générale | 70 | 25 | 5 |
| Muscular performance | 75 | 5 | 20 |
| Retard dans l’épuisement musculaire | 60 | 15 | 25 |
| La performance sexuelle chez les mâles | 54 | 33 | 13 |
| Sentiment général de bien-être | 65 | 20 | 15 |
L’ulcère gastrique a été induit par une seule injection orale d’indométhacine (30 mg / kg), puis 4 heures plus tard, le traitement a été administré quotidiennement pendant 1 semaine comme suit: l-arginine (200 mg / kg), NTG (1 mg / kg) et l-NAME (15 mg / kg). Les mesures ont été effectuées 7 jours plus tard. Les valeurs données sont des moyennes de 10-15 observations ± SEM. Indice d’ulcère = somme des longueurs de toutes les lésions dans chaque estomac; le score de l’ulcère indique la gravité de la lésion gastrique, où 1 (zone ulcérée 1-6 mm2), 2 (zone ulcérée 7-12 mm2), 3 (zone ulcérée 13-18 mm2), 4 (zone ulcérée 19-24 mm2) et 5 (zone ulcérée> 24 mm2) En parallèle, Brzozowski et al. ont montré que l’administration intragastrique de l-arginine (32,5-300 mg / kg / jour) augmentait le taux de guérison des ulcères induits par l’acide acétique d’une manière dose-dépendante, alors que la d-arginine n’était pas efficace.
Très peu d’articles ont étudié les effets de la supplémentation en l-arginine sur la fonction du SNC. Cependant, l’accumulation de preuves commence à indiquer que le NO joue un rôle dans la formation de la mémoire. In vitro, après une stimulation spécifique du récepteur, NO est libéré d’une source postsynaptique pour agir pré-synaptiquement sur un ou plusieurs neurones. Cela conduit à une augmentation supplémentaire de la libération de glutamate et, par conséquent, à une augmentation stable de la transmission synaptique, un phénomène connu sous le nom de potentialisation à long terme. Ceci est pensé pour être lié à la fonction de mémoire.Des expériences chez les animaux suggèrent également que le NO est impliqué dans la mémoire, car l’inhibition de la synthèse de NO in vivo altère le comportement d’apprentissage.
Fig. 5. Le rôle de l’oxyde nitrique dans la potentialisation à long terme de l’activité neuronale. Le glutamate libéré par la terminaison nerveuse présynaptique active différents types de récepteurs sur les dendrites du neurone postsynaptique. Dans des conditions normales, les récepteurs du propionate d’alpha-amino-3-hydroxy-5-méthyl-4-isoxazole (AMPA) induisent la plupart des effets du glutamate. Au cours de la transmission synaptique à haute fréquence, cependant, l’activation des récepteurs N-méthyl-d-aspartate (NMDA) entraîne une augmentation du calcium intracellulaire, ce qui stimule l’oxyde nitrique synthase constitutive (NOS). L’oxyde nitrique (NO) qui est produit diffuse vers le neurone présynaptique, où il augmente la libération de glutamate. La libération accrue de glutamate conduit à une plus grande activation des récepteurs postsynaptiques du glutamate, augmentant ainsi l’efficacité de cette synapse. Les signes plus indiquent une stimulation, et l-arg désigne la l-arginine.
La l-arginine (1,6 g / jour) chez 16 patients âgés atteints de démence sénile s’est révélée efficace pour réduire la peroxydation lipidique et augmenter la fonction cognitive. Dans leur récent rapport, Jing et al. étudié le rôle possible de la l-arginine dans la maladie d’Alzheimer, en tenant compte des fonctions connues de la l-arginine dans l’athérosclérose, du stress redox et du processus inflammatoire, de la régulation de la plasticité synaptique et de la neurogenèse. Ils ont fourni des preuves que la l-arginine peut jouer un rôle important dans la protection contre les maladies dégénératives liées à l’âge telles que la MA. Des recherches supplémentaires sont encore nécessaires pour couvrir ce domaine de recherche vierge.
Dans une étude randomisée en ouvert ouverte limitée menée par l’auteur,5 g / jour de l-arginine base a été administrée par voie orale une fois par nuit pendant 28 jours chez 21 sujets âgés de 41 à 75 ans (14 entre 41 et 49 ans, 4 entre 50 et 59 ans, 2 entre 60 et 69 ans et 1 entre 70 et 79 ans), 16 hommes et 5 femmes, 17 non-fumeurs et 4 fumeurs, et 18 des 21 sujets prenaient d’autres médicaments pour contrôler l’hypertension, l’ischémie myocardique, le diabète, le reflux gastro-œsophagien maladie (RGO) et hyperacidité, hypothyroïdie, névrite ou rhumatisme. Tous les sujets recrutés ont donné un consentement éclairé écrit conforme aux principes de la déclaration d’Helsinki.
Un questionnaire a été remis aux sujets à compléter chaque semaine pendant 4 semaines. Les sujets ont été invités à écrire leur état de santé avant et après la prise de l-arginine. Le questionnaire incluait 30 points concernant leurs fonctions mentales, musculaires, sexuelles, circulatoires, GIT et autres pendant l’administration de 4 semaines. La notation a été enregistrée de 1 à 5; 1 était une amélioration remarquable, 2 était une amélioration légère, 3 aucune différence, 4 était pire qu’avant, et 5 n’était pas applicable. Les sujets ont également été avisés de signaler tout effet indésirable survenu pendant l’administration du supplément. De plus, on leur a demandé s’ils voulaient continuer à prendre le supplément après la fin de l’étude. Les tableaux 4 et 5 résument les informations les plus importantes de cette étude pilote.
Tableau 5. Observations supplémentaires à la fin de l’étude de 4 semaines rapportées par certains sujets.
À la fin de l’étude, aucun des 21 cas n’a présenté d’effets secondaires ou d’aggravation des problèmes de santé dus à l’administration de l-arginine. Tous les 21 cas voulaient continuer à prendre le supplément après la fin de l’étude.
La l-arginine est traditionnellement classée comme un acide aminé semi-essentiel ou conditionnellement essentiel; il est essentiel chez les enfants et non essentiel chez les adultes. L’homéostasie des concentrations plasmatiques de l-arginine est régulée par l’apport alimentaire en arginine, le renouvellement des protéines, la synthèse de l’arginine et le métabolisme. Cela peut expliquer pourquoi, dans certaines conditions, la l-arginine peut devenir un composant diététique essentiel. Le tissu principal dans lequel se produit la synthèse endogène de la l-arginine est le rein, où la l-arginine est formée à partir de la citrulline, qui est libérée principalement par l’intestin grêle. Le foie est également capable de synthétiser des quantités considérables de l-arginine; cependant, ceci est complètement réutilisé dans le cycle d’urée de sorte que le foie contribue peu ou pas du tout au flux d’arginine de plasma.
La l-arginine constitue normalement environ 5-7% de la teneur en acides aminés d’un régime alimentaire normal pour adultes en bonne santé. Cela représente une consommation moyenne de 2,5 à 5 g / jour, ce qui ne répond qu’aux exigences minimales du corps pour la réparation des tissus, la synthèse des protéines et le maintien des cellules immunitaires.
L-Arginine délivré par le tractus gastro-intestinal (GIT) est absorbé dans le jéjunum et l’iléon de l’intestin grêle. Un système de transport d’acides aminés spécifique (le transporteur y +) facilite ce processus; ce système de transport est également chargé d’assister le transport d’autres acides aminés basiques, la l-lysine et la l-histidine.
Environ 60% de la L-arginine absorbée est métabolisée par le GIT, et seulement 40% atteignent la circulation systémique intacte. La plupart des protéines alimentaires ont un mélange relativement équilibré d’acides aminés, et donc la seule façon de délivrer sélectivement plus de l-arginine à un individu serait de compléter avec l’acide aminé individuel lui-même.
Il y a peu de preuves pour soutenir une carence alimentaire absolue comme une cause de dysfonctionnement vasculaire chez les humains. Cependant, Kamada et al. ont fourni des preuves appuyant l’importance d’un apport exogène de l-arginine pour un système vasculaire sain. Dans cette étude, la fonction endothéliale vasculaire a été examinée chez un patient intolérant aux protéines lysinuriques (LPI) qui présentait un défaut génétique de transport d’acides aminés dibasiques provoqué par des mutations du gène SLC7A7. Le transporteur est normalement exprimé dans les cellules épithéliales intestinales et rénales, et une expression déficiente conduit à une absorption alimentaire réduite de la l-arginine exogène et à une réabsorption tubulaire rénale altérée de la l-arginine filtrée. En conséquence, la concentration plasmatique en l-arginine chez le patient était considérablement plus faible que la normale (réduction de 79%).
L’évaluation de la fonction endothéliale dépendante du NO chez ce patient a révélé des taux sériques d’oxydes d’azote (NOx) et une réponse vasodilatatrice de l’artère brachiale induite par le flux environ 70% plus faible que chez les témoins. Le patient souffrait également d’une diminution de la numération plaquettaire circulante, d’une augmentation des taux plasmatiques du complexe thrombine-antithrombine III et de produits de dégradation de la fibrine plasmatique (ogen) élevés.
La perfusion intraveineuse de l-arginine a inversé tous ces effets.La conclusion qui peut être déduite de ces résultats est que l’apport extracellulaire de l-arginine est essentiel pour l’activité endothéliale de l’oxyde nitrique synthase (eNOS), bien que la l-arginine intracellulaire puisse dépasser de loin le Km pour eNOS, un phénomène appelé dans la littérature ‘arginine paradoxe’.
La plupart des chercheurs pensent que ce phénomène est dû à la colocalisation du transporteur cationique de l’arginine (CAT-1) avec l’eNOS lié à la membrane dans les cavéoles plasmalemmaux. L’importance de l’apport externe en l-arginine suggère la définition de la l-arginine comme un acide aminé «semi-essentiel» chez l’adulte.
La cicatrisation des plaies implique des plaquettes, des cellules inflammatoires, des fibroblastes et des cellules épithéliales. Tous ces types de cellules sont capables de produire du NO de manière constitutive ou en réponse à des cytokines inflammatoires. Le NO produit par iNOS et eNOS joue de nombreux rôles importants dans la cicatrisation des plaies, de la phase inflammatoire à la remodélisation des cicatrices. Le NO a des effets cytostatiques, chimiotactiques et vasodilatateurs au cours de la réparation précoce de la plaie, régule la prolifération et la différenciation de plusieurs types de cellules, module le dépôt de collagène et l’angiogenèse, et affecte la contraction de la plaie
Fig. 4. Schéma des rôles hypothétiques de NO dans la cicatrisation. La production de NO à partir de eNOS ou iNOS conduit à la modulation des cytokines (par exemple MCP-1, RANTES, VEGF et TGFb1), qui à son tour module les différentes facettes de la cicatrisation (par exemple, chimioattraction, prolifération, dépôt de collagène et angiogenèse) .
La l-arginine a été remarquée pour améliorer la cicatrisation des plaies en 1978. Depuis lors, il a été démontré que la l-arginine alimentaire améliore le dépôt de collagène et la résistance des plaies chez les humains et les animaux. Cet effet peut être dû en partie à l’augmentation subséquente de la production d’ornithine par l’action de l’enzyme arginase, un précurseur de la l-proline pendant la synthèse du collagène. Le rôle direct du NO en tant que cofacteur dans la promotion de la cicatrisation des plaies par la l-arginine a également été rapporté. La l-arginine pourrait améliorer la fonction des cellules immunitaires de la plaie en diminuant la réponse inflammatoire au site de la plaie.
L’effet curatif de la l-arginine est également étendu pour couvrir les brûlures. Une supplémentation orale en L-arginine de 100 à 400 mg / kg / jour a raccourci les temps de ré-épithélisation, augmenté les quantités d’hydroxyproline et accéléré la synthèse du collagène réparateur chez les rats brûlés. Les brûlures augmentent considérablement l’oxydation de l’arginine et les fluctuations des réserves d’arginine. La nutrition parentérale totale (TPN) augmente la conversion de l’arginine en ornithine et augmente proportionnellement l’oxydation irréversible de l’arginine. Ceux-ci rendent l’arginine conditionnellement essentielle chez les patients gravement brûlés recevant des NPT.
Le diabète est associé à des taux plasmatiques réduits d’arginine et à des taux élevés de l’inhibiteur de la NOS, l’ADMA. Les preuves suggèrent que la supplémentation en arginine peut être un moyen efficace d’améliorer la fonction endothéliale chez les personnes atteintes de diabète sucré (DM). De plus, il a été démontré que l’arginine IV à faible dose améliore la sensibilité à l’insuline chez les obèses, les sujets de type 2 et les sujets en santé. L’arginine peut également contrecarrer la peroxydation lipidique et ainsi réduire les complications microangiopathiques à long terme de DM.Un essai en double aveugle a révélé une supplémentation en arginine par voie orale (3 g trois fois par jour, 1 mois) significativement améliorée, mais n’a pas complètement normalisé, sensibilité insulaire périphérique et hépatique chez les patients atteints de diabète de type 2. De plus, la l-arginine régule la libération d’insuline par des voies NO-dépendantes et non-NO.
On a prétendu que la l-arginine avait un potentiel ergogénique. Les athlètes ont pris de l’arginine pour trois raisons principales:
Dans une étude en double aveugle, l’effet d’un traitement de 4 semaines avec l’aspartate d’arginine sur 21 athlètes a été évalué. Le groupe traité a montré une augmentation de la consommation maximale d’oxygène ainsi qu’une diminution significative de la concentration plasmatique de lactate à une intensité de travail de 200, 300 et 400 W (entraînement) sur le tapis roulant par rapport au groupe témoin. Dans une autre étude, 8 semaines d’administration orale de l-arginine (3 g) à 20 sujets masculins sur un programme d’exercices avec des poids ont provoqué une augmentation significative de la force et de la masse musculaire par rapport au groupe non traité.
La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est une maladie létale liée à l’X associée à une déficience en dystrophine qui se traduit par une inflammation chronique, des dommages à la sarcolemme et une grave dégénérescence du muscle squelettique. Récemment, l’utilisation de la l-arginine, le substrat de l’oxyde nitrique synthase neuronale (nNOS), a été proposée comme traitement pharmacologique pour atténuer le profil dystrophique de la DMD. Hnia et al. ont pu démontrer que la l-arginine diminue l’inflammation et améliore la régénération musculaire chez les souris mdx (un modèle animal de la myopathie de Duchenne). L’effet inhibiteur de la l-arginine sur la cascade NF-kappaB / métalloprotéinase réduit le clivage du bêta-dystroglycane et transloque l’utrophine et le nNOS dans tout le sarcolemme. Les preuves suggèrent que la l-arginine régule l’utrophine dans les muscles, ce qui pourrait compenser l’absence de dystrophine dans la DMD. L’utrophine a plus de 80% d’homologie avec la dystrophine.
Outre les avantages dans les conditions indiquées ci-dessus, il a été démontré que la l-arginine était perfectible:
Les avantages anti-âge démontrés de la l-arginine montrent des promesses plus importantes que tout agent pharmaceutique ou nutraceutique jamais découvert auparavant.
